日本室町時代中葉,當權的幕府威信銳減。野心勃勃的醍醐景光(中井貴一飾),為了成就霸業(yè),而將尚未出生的兒子百鬼丸獻祭給48個魔神,他和妖怪定下約定,取走了包括眼、耳、口、鼻等在內的48個器官。 一出生就缺少器官部位的百鬼丸,被拋入河中,后來為醫(yī)生養(yǎng)父(原田芳雄飾)所救,替他制作了義眼、義肢等補足了身上缺失,并命名為百鬼丸(妻夫木聰飾),撫養(yǎng)他長大。為了擺脫自己被詛咒的命運,奪回身體的每一個部分,百鬼丸向占有自己器官的48個魔神宣戰(zhàn),離家踏上征戰(zhàn)之旅。 在尋找魔神的旅途上,百鬼丸遇到了自稱“俠盜”的多羅羅(柴崎幸飾),為了得到百鬼丸手中的寶劍,多羅羅跟隨他一起踏上旅程。